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    科研進展

    廣州健康院揭示熱致食管鱗狀細胞癌的重要機制

    發表日期:2022-08-08孫益嶸 韓曉博 王凌來源:放大 縮小

      近日,英國癌癥雜志 (British Journal of Cancer) 與英國癌癥研究中心 (Cancer Research UK) 聯合發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李志遠團隊的最新研究成果熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma。該研究首次發現, 瞬時受體電位離子通道香草素亞型2 (transient receptor potential vanilloid 2, TRPV2) 反復受熱或激動劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號通路,在體外實驗中可顯著促進食管鱗癌細胞的惡性行為,在體內則可顯著促進食管鱗癌的成瘤和擴散。這一工作不僅揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發生發展過程中扮演的重要角色,為食管鱗癌的防治提出新的方向。

      食管癌是全球、也是我國高發的惡性腫瘤之一,據2020年國際癌癥數據,全球超過一半的新發食管癌集中在我國,其在我國發病率和死亡率列全部惡性腫瘤的第5位和第4位,嚴重威脅我國居民的生命健康。食管癌主要包括腺癌和鱗癌 (ESCC),我國食管癌90%以上為鱗癌。食管癌確診時多數已進展至中晚期,患者總體5年生存率不足20%。 

      已知食管癌的發病及進展與多基因異常有關,而外界環境因素,特別是高溫飲食被認為是引起食管鱗癌的主要風險因素之一,高溫飲食往往使得食管黏膜經受頻繁、反復的熱刺激,導致食管黏膜上皮細胞功能變異風險增加。實際上,高熱刺激已被國際癌癥研究署列為食管癌的二類病因之一,然而,目前對內在分子機制仍知之甚少。

      為此,李志遠研究團隊基于多年對瞬時受體電位離子通道 (TRP) 的研究基礎,首先檢測了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能,發現與非瘤組織相比,ESCC細胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達均明顯上調,鈣成像實驗證實其功能活動相應增強。

      進一步研究發現,以激活TRPV2通道的熱 (54°C) 對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激,在體外實驗中可明顯增強ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為,內實驗則可顯著促進裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。使用TRPV2特異激活劑O1821作用于ESCC細胞,也取得類似結果。反之, TRPV2拮抗劑Tranilast的應用或經CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞TRPV2基因后, 上述的ESCC致瘤作用顯著減弱。另外,將TRPV2 過表達于非瘤食管鱗狀細胞NE2后,以熱 (54°C) 和O1821對NE2細胞進行短暫而頻繁的作用后顯著促進NE2的增殖,使其呈現侵襲性并在裸鼠皮下成瘤,說明過表達過激活的TRPV2使非腫瘤細胞轉向腫瘤化。

      在機制上,TRPV2在ESCC細胞經熱應激激活后可上調細胞的熱休克因子1 (HSF1) 并促進熱休克蛋白70和27 (HSP70/27) 的轉錄表達,從而促進ESCC的成瘤性;同時PI3K在此過程中顯著激活,進而激活其下游信號蛋白PDK1,隨后PDK1上調靶蛋白AKT1和mTORC1的功能,反之,PI3K的負調控蛋白PTEN受到下調抑制,說明PI3K信號被PTEN放大,從而顯著促進ESCC的成瘤性和侵襲。激活的TRPV2還上調Akt 蛋白的S473和T308位點磷酸化水平,p-mTOR (S2448)和效應蛋白磷酸化水平p-p70S6K (T389) 和p-4EBP1 (S65) 均相應提升,Tranilast的應用或TRPV2基因敲除則抑制上述作用。

      該研究還發現pan-PI3K/mTOR激酶抑制劑VS5584和Oroxin B可顯著抑制TRPV2過激活的ESCC細胞增殖,兩者Tranilast合用可進一步削弱ESCC細胞的增殖能力,提示Tranilast聯合pan-PI3K/mTOR抑制劑可能可用于ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達是ESCC患者預后不良的獨立因素,表明TRPV2有成為ESCC不良預后的生物標志物和新的治療靶點。

      值得注意的是,該研究發現的TRPV2通道的激活溫度54°C,低于許多人群中膳食溫度,也遠低于國際癌癥研究署建議的高溫飲食風險溫度 (65°C),因此,該研究為食管鱗癌的防治提出新的方向。

       

      熱應激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生示意圖

      廣州健康院的黃榮奇博士為該文的第一作者,李志遠研究員為通訊作者。該研究工作不僅得到院外多家單位包括香港大學李嘉誠醫學院、中南大學湘雅二院及湖南省腫瘤醫院的支持,也得到院內包括李鵬、賴良學等多個研究組的協助。該研究獲得了國家自然科學基金、廣東省以及生物島實驗室前沿研究項目的資助。

      論文鏈接

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