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    科研進展

    廣州健康院揭示潛在肺癌靶點Skp1的小分子抑制劑的作用機制

    發表日期:2022-07-18來源:放大 縮小
      近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松團隊研究發現,一個結合接頭蛋白Skp1的小分子Z0933M可以抑制SCF E3泛素酶活性,并誘導p53基因依賴的細胞死亡。相關成果以A small-molecule Skp1 inhibitor elicits cell death by p53-dependent mechanism為題在線發表于iScience上。

      SCF泛素連接酶復合物在腫瘤發生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分,其過表達被認為與腫瘤發生的過程中的基因組不穩定性等相關。劉勁松團隊在之前的研究中鑒定到SCF復合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標,并發現首個可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當歸酰多梗白菜菊素(6-O-angeloylplenolin, 6-OAP),但6-OAP細胞活性較弱。

      為進一步獲得更有效結合Skp1的小分子化合物,研究Skp1在腫瘤發生中的作用,該團隊針對Skp1結構進行大量篩選,結合分子動力學研究,發現小分子Z0933M可以結合到Skp1的一個疏水口袋。體外實驗發現Z0933M結合Skp1的親和性達到54 nM,并可抑制其和F-box蛋白相互作用;體內實驗顯示Z0933M破壞 SCF E3 連接酶的組裝,導致依賴泛素化的蛋白降解和信號傳導功能缺陷、細胞周期進程受損、以及誘導氧化應激機制產生,進而誘導p53依賴的細胞凋亡。

      該工作提示了Z0933M可以作為研究Skp1生理功能和腫瘤發生中的作用機制的工具化合物,并為靶向Skp1的藥物研發提供思路。

      廣州健康院劉勁松課題組的博士后Muzammal Hussain以及助理研究員陸永志博士為該文的共同第一作者,廣州健康院朱強博士、張健存博士課題組合成了該研究中涉及的小分子。該研究獲得國家重點研發計劃、呼吸疾病國家重點實驗室、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金、博士后基金等項目的經費支持。

      論文鏈接

       

      Z0993M通過結合Skp1抑制SCF泛素連接酶復合物組裝并導致P53依賴的細胞凋亡示意圖

    附件:
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