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    科研進展

    廣州健康院在固有手性氮雜八員環化合物的對映選擇性合成與應用方面取得進展

    發表日期:2022-06-22來源:放大 縮小

      國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)對手性(chirality)的定義為,如果一個剛性物體和它的鏡像不能完全重疊,就稱它具有手性。剛性物體的這種幾何性質,在微觀世界也普遍存在。當具有手性的有機小分子(客體)通過和生物大分子(主體)的相互作用來干預生物功能時,主、客體就存在手性匹配的問題。此時,客體分子的兩種對映異構體往往表現出顯著的生物活性差異,有時甚至截然相反。因此,精準地合成手性有機小分子的單一對映異構體,而非其與鏡像結構的混合物,即對映選擇性合成是有機化學重要的基礎研究方向之一,對藥物化學,化學生物學等交差學科的研究具有重要的意義。 

      1. 傳統的手性化合物類型 

      分子的手性主要有中心手性,軸手性,平面手性和螺旋手性這四種(圖1)。目前絕大部分的手性分子,不管是天然的還是人工合成的,都可以用以上四種手性類型歸屬它們的手性特征。然而,科學家們在研究大分子和超分子過程中發現,有些分子盡管局部不含有以上的手性因素,但分子整體卻表現出手性。德國化學家B?hmer在深入研究杯[4]芳烴的手性現象后,于1994年提出了固有手性的概念(J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39)。固有手性通常是指中環或者大環分子,由于其環狀結構大大限定了分子的自由度,當分子的穩定構象與其鏡像結構之間不能自由互變(互變能壘ΔG > 30 kcal/mol)且不能重疊而表現出來的手性。盡管分子的局部不含有傳統的四種手性因素,固有手性是分子整體的固有的特性,這一特點和螺旋手性類似。雖然中環分子也常常是有機化學家們的研究對象,但是它們偶爾表現出來的固有手性現象卻常常被忽視。其中,手性的四鄰亞苯類化合物是個例外(圖2,1)。這類化合物具有獨特的穩定的馬鞍型結構,它被廣泛應用于超分子、材料,以及不對稱催化領域。香港中文大學的黃乃正院士團隊對其進行了深入的研究(Natl. Sci. Rev. 2017, 4, 892-916)。但是,目前獲得光學純的手性四鄰亞苯類化合物往往是通過拆分的方法獲得,拆分效率較低、操作繁瑣。對于具有類似的穩定馬鞍型構象的氮雜八員環類似物(圖2,2-6),它們的穩定構象與其鏡像結構之間的互變能壘雖然比四鄰亞苯1低很多,但也普遍在30-40 kcal/mol之間,是比較穩定的手性化合物。對它們的不對稱合成以及它們的衍生物作為手性配體或者催化劑的應用研究,在國內外還是空白。對這類八員環的手性屬性問題,也沒有得到廣泛的共識。 

      2. 固有手性八員環骨架 

      異腈基團作為一類結構特殊的官能團,被廣泛應用于含氮雜環的合成中。其中,朱強團隊在鈀催化的官能化異腈的不對稱轉化研究中,取得了一系列創新性成果,成功的應用于含中心手性,平面手性和軸手性的含氮雜環構建中(圖3)。

      3. 鈀催化的官能化異腈的不對稱轉化研究 

      在此基礎上,朱強團隊報道了通過聯芳基二異腈基連續插入有機鈀物種,然后被分子間親核試劑終止的新型三組分偶聯反應策略,以良好的收率和優異的對映選擇性構建了一種新型的固有手性四鄰亞苯氮雜類似物(圖4)。這是固有手性氮雜八員環化合物的首次對映選擇性合成。 

        

      4. 固有手性四鄰亞苯氮雜類似物的全新合成策略 

      最近,他們又發展了手性磷酸CPA催化的不對稱縮合環化策略實現了這類化合物的對映選擇性合成(圖5)。廉價易得的聯苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接發生不對稱縮合環化,實現了固有手性6,7二芳基二苯并二氮雜環辛四烯類化合物DDD)的首次不對稱合成。該反應無需金屬參與、原料易得,水為唯一副產物,反應條件溫和,收率高,對映選擇性好。在此基礎上首次獲得了高度光學純的鄰二酚衍生物DDDOL,并且以此為全新的固有手性骨架,開發出多種新穎的固有手性配體及催化劑。團隊中羅爽副研究員通過DFT計算研究了反應歷程,揭示了對映選擇性來源。 

      5DDD類化合物的不對稱縮合環化策略 

      值得一提的是,朱強團隊成功將通過以上策略獲得的固有手性氮雜八元環骨架開發為一系列新型的固有手性試劑、配體和催化劑(圖6),其中多個結構均可大量制備。 

      6. 新型固有手性氮試劑、催化劑和配體    

      這些結構新穎且獨特的固有手性氮雜八元環試劑、催化劑和配體在多種不對稱轉化中,大多都表現出優異的結果。例如,化合物13作為手性轉?;噭?,對外消旋伯胺類化合物以及氨基酸酯進行有效地拆分(圖7)。脫除?;蟮墓逃惺中缘s八元環母核15可以幾乎定量回收,且ee值保持,因此可以重復使用。 

      7. 新型固有手性?;噭糜谵D?;磻?/span> 

      其次,在Rh催化烯酰胺的不對稱氫化中測試了DDDOL衍生的亞磷酰胺配體18,初步結果表明,其具有同經典亞磷酰胺配體相同或相近的結果(圖8,a)。此外,將DDDOL衍生的雙膦配體22應用于Pd催化的烯丙基胺化反應中,以優異的對映選擇性首次實現了在此類反應中同時引入中心手性和C-N軸手性(圖8,b)。并且,與經典的BINAP配體比較,在他們發展的固有手性配體下,產率更優異。這些手性配體和催化劑在多個不對稱反應展現出的優異結果,可以和現有的優勢骨架配體形成互補,為眾多的不對稱反應提供候選配體和催化劑。以上的研究勢必會引起國內外學者對中環化合物固有手性問題的重視。 

      相關研究成果分別以CommunicationArticle發表CCS Chemistry上(CCS Chem. 2021, 3, 3427-3435;CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901)。CCS Chemistry 2019年創刊,是中國化學會獨立創辦的第一本國際雜志,是中國化學會的旗艦新刊。主編和常務副主編分別由中國化學會理事長姚建年院士和吉林大學校長張希院士擔任。論文通訊作者為朱強研究員和羅爽副研究員,課題組2019級博士生羅宇為第一作者。該研究工作得到國家自然科學基金(21772198, 21871268, 22071250)、廣東省自然科學基金(2020A1515011428)等項目的支持。 

     

     

      

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